Τοπικά Αναισθητικά και Νευροπροστασία

Για τις διαφάνειες κάντε κλικ εδώ.

Εισαγωγή

Η ισχαιμία του εγκεφάλου και του νωτιαίου μυελού (ΝΜ), καθώς και η επακόλουθη νευρωνική βλάβη, αποτελούν μερικά από τα σοβαρότερα προβλήματα της περιεγχειρητικής περιόδου, ιδιαίτερα σε ασθενείς που υποβάλλονται σε καρδιοχειρουργικές, αγγειοχειρουργικές, νευροχειρουργικές και ορθοπαιδικές επεμβάσεις. Παρά την αλματώδη πρόοδο που έχει παρατηρηθεί τα τελευταία χρόνια, όσον αφορά την κατανόηση της παθοφυσιολογίας της ισχαιμίας του ΚΝΣ, εντούτοις η πρόληψη ή και η αντιμετώπιση αυτής αποτελούν ακόμα πρόκληση για κάθε σύγχρονο αναισθησιολόγο.

Δυστυχώς, μέχρι σήμερα, δεν έχει βρεθεί κανένας φαρμακολογικός παράγοντας που να παρέχει απόλυτη νευροπροστασία, έτσι ώστε να μπορεί να συστήνεται ως απόλυτη ένδειξη για την πρόληψη της ισχαιμικής νευρωνικής βλάβης. Εντούτοις, αρκετά φάρμακα πλέον προσελκύουν την προσοχή μας και αξίζει να γίνεται ειδική αναφορά σε ορισμένα από αυτά, καθώς σύγχρονα βιβλιογραφικά δεδομένα κάποιες φορές επιβεβαιώνουν τις νευροπροστατευτικές τους ιδιότητες.      

Στα πλαίσια αυτά, παραδοσιακά, τα ΤΑ δρουν κυρίως αποκλείοντας τους διαύλους Na+, αναστέλλοντας έτσι την αγωγή νευρικών ώσεων κατά μήκος των κυτταρικών μεμβρανών, με συνέπεια, ανάλογα με το λόγο για τον οποίο χορηγούνται, να εξασκείται η κλασική αναισθητική, αναλγητική ή και αντιαρρυθμική τους δράση. Εντούτοις, νεώτερα δεδομένα υπογραμμίζουν ότι οι παράγοντες αυτοί χαρακτηρίζονται και από εναλλακτικές φαρμακολογικές ιδιότητες, λόγω της αλληλεπίδρασής τους και με άλλα κυτταρικά συστήματα (δίαυλοι Κ+ και Ca++, υποδοχείς NMDA και TRPV1 κτλ),  σε συγκεντρώσεις παρόμοιες ή και πολύ χαμηλότερες από αυτές που απαιτούνται για τον αποκλεισμό των διαύλων Na+. Η ευαισθησία των ήδη γνωστών κλασικών αλλά και των νέων εναλλακτικών κυτταρικών στόχων στα ΤΑ φαίνεται ότι ευθύνεται για την εκδήλωση αποδεδειγμένων, αλλά και αμφιλεγόμενων εναλλακτικών δράσεων, ανάμεσα στις οποίες η νευροπροστασία και οι αντιφλεγμονώδεις ιδιότητές τους είναι ίσως από τις πιο σημαντικές.  

Στη συνέχεια, αφού περιγραφούν σύντομα οι πολύπλοκες παθοφυσιολογικές αντιδράσεις που εκλύονται μετά από τη νευρωνική ισχαιμία, θα παρουσιαστούν τα νεώτερα βιβλιογραφικά δεδομένα (πειραματικά και κλινικά) όσον αφορά τις νευροπροστατευτικές ιδιότητες των ΤΑ και θα συζητηθούν οι ακόλουθες κλινικές προεκτάσεις και οι πιθανές μελλοντικές προοπτικές.    

Υποξία, Ανοξία, Ισχαιμία και Νευρωνικός Θάνατος: Παθοφυσιολογία

Η νευρωνική βλάβη από ισχαιμία είναι μια δυναμική διαδικασία, που ενεργοποιεί έναν περίπλοκο καταρράκτη παθοφυσιολογικών αντιδράσεων, βιοχημικών διεργασιών, αντιφλεγμονώδους απάντησης και γονιδιακής έκφρασης. Οι βασικοί μηχανισμοί του νευρωνικού θανάτου λόγω ισχαιμίας περιλαμβάνουν, στα πρώιμα στάδια, την εκπόλωση γύρω από το έμφρακτο (peri – infarct depolarization), τη διεγερσιμότητα – τοξικότητα από το γλουταμικό (glutamate excitotoxicity) και το οξειδωτικό stress (oxidative stress), καθώς και τη φλεγμονή, την απόπτωση και τις διαδικασίες ιστικής επανόρθωσης στα απώτερα στάδια.

Όταν η παροχή οξυγόνου διαταράσσεται, η παραγωγή ΑΤΡ αναστέλλεται και η συγκέντρωση του στους νευρώνες μειώνεται σημαντικά. Αυτό οδηγεί στην αναστολή της αντλίας Να+ – Κ+ – ΑΤΡάσης, την ενεργοποίηση των διαύλων Κ+ – ΑΤΡ και την διάνοιξη των διαύλων ιόντων ασβεστίου (Ca2+) που ενεργοποιούνται από τα ιόντα καλίου (Κ+). Η απώλεια της λειτουργίας της αντλίας Να+ – Κ+ προκαλεί την αύξηση της εξωκυττάριας συγκέντρωσης του Κ+ και την επακόλουθη αργή εκπόλωση του νευρώνα. Όταν η εκπόλωση αυτή φθάσει σε ένα συγκεκριμένο όριο προκαλείται μαζική αύξηση της αγωγιμότητας του Να+, Κ+ και Ca2+ με αποτέλεσμα την ταχεία εκπόλωση και την πλήρη απώλεια του δυναμικού της μεμβράνης. Κατά τη διάρκεια αυτής της διαδικασίας απελευθερώνεται το γλουταμικό οξύ (διεγερτικός νευροδιαβιβαστής), που ενεργοποιεί τους ΑΜΡΑ και ΝΜDA υποδοχείς, με συνέπεια την περαιτέρω αύξηση της ροής εισόδου του Να+ και Ca2+ στο κύτταρο και την έξοδο του Κ+. Η αύξηση του κυτταροπλασματικού Ca2+ λόγω: α) της διέγερσης των NMDA υποδοχέων, β) της ενεργοποίησης των ευαίσθητων στην διαφορά δυναμικού διαύλων Ca2+, γ) της αναστροφής των μεταφορέων του Ca2+ και δ) της απελευθέρωσης του ενδοκυττάριου Ca2+ από τα μιτοχόνδρια και το ενδοπλασματικό δίκτυο, θεωρείται ως ο βασικός μηχανισμός έναρξης της νευρωνικής βλάβης.

Η νέκρωση και η απόπτωση είναι οι δύο κύριοι οδοί που συντελούν στη μόνιμη βλάβη των νευρώνων. Η νέκρωση χαρακτηρίζεται από την κυτταρική αποδόμηση (νευρώνων, νευρογλοιακών και ενδοθηλιακών κυττάρων), την ενεργοποίηση της μικρογλοίας και της απάντησης του ανοσοποιητικού συστήματος. Η τελευταία, σε συνδυασμό με την πρόκληση φλεγμονώδους αντίδρασης ενεργοποιεί και «στρατολογεί» τα ουδετερόφιλα και τη μακρογλοία, που παράγουν ελεύθερες ρίζες και καταστρέφουν τους παρακείμενους νευρώνες. Αυτή είναι μια ταχεία διαδικασία και αφορά τις περιοχές που έχουν υποστεί άμεση βλάβη.

Η απόπτωση ή προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος είναι μια ενεργητική διαδικασία η οποία φυσιολογικά χρησιμοποιείται για την καταστροφή των άχρηστων νευρώνων, αλλά μπορεί να ενεργοποιηθεί και σε περίπτωση ισχαιμικής βλάβης αυτών. H απελευθέρωση του κυτοχρώματος C (πρωτεΐνη των μιτοχονδρίων) μπορεί να ξεκινήσει τη διαδικασία καταλήγοντας στην ενεργοποίηση των κασπασών, οι οποίες και προκαλούν τον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο. Η οδός της απόπτωσης είναι απόλυτα ελεγχόμενη, καθώς συγκεκριμένα μόρια όπως το bcl-2 την αναστέλλουν, ενώ άλλα μόρια όπως τα bax και τα bad τη διεγείρουν. Η διαδικασία αυτή είναι αργή σε χρονική εξέλιξη και αφορά περιοχές του εγκεφάλου που είναι απομακρυσμένες από την περιοχή της άμεσης βλάβης.

Η νευρωνική βλάβη μέσω της νέκρωσης και της απόπτωσης συντελείται από τη βλάβη των μιτοχονδρίων, το σχηματισμό ελευθέρων ριζών, τη βλάβη του DNA, τη λιπόλυση και την πρωτεόλυση, με τελική απόληξη τη δομική καταστροφή του σκελετού του κυττάρου. Επιπρόσθετα, οι διαδικασίες ιστικής επανόρθωσης, που επίσης ενεργοποιούνται από τη νευρωνική ισχαιμία, περιλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό (proliferation), τη διαφοροποίηση (differentiation), την επαναμυελινοποίηση (remyelinization) και την αναδιοργάνωση (reorganization) των νευρικών κυττάρων.

Νευροπροστασία – Ορισμός

Κάθε στάδιο του «ισχαιμικού καταρράκτη» αντιπροσωπεύει ένα δυνητικό στόχο για φαρμακολογική παρέμβαση. O όρος νευροπροστασία αναφέρεται στη χρήση μιας προφυλακτικής παρέμβασης, η οποία εφαρμόζεται πριν ή συγχρόνως με μια υποξική ή ισχαιμική προσβολή με στόχο να ενισχύσει την αντοχή και να βελτιώσει την επιβίωση των νευρώνων (pretreatment). O όρος αυτός έχει επεκταθεί ώστε να περιλαμβάνει επίσης και τις παρεμβάσεις εκείνες που πραγματοποιούνται μετά την προσβολή του νευρικού ιστού, με σκοπό την πρόληψη της απώτερης κυτταρικής βλάβης (resuscitation).

Νευροπροστατευτικές Ιδιότητες Τοπικών Αναισθητικών (ΤΑ)

Το πρώτο στάδιο του ισχαιμικού καταρράκτη χαρακτηρίζεται από αθρόα εισροή ιόντων Νa+. Έτσι, η πιθανή νευροπροστατευτική δράση των ΤΑ έναντι της ισχαιμίας του εγκεφάλου και του Νωτιαίου Μυελού (ΝΜ) αποδίδεται περισσότερο στον αποκλεισμό των διαύλων Νa+ και στην επακόλουθη μείωση των ενεργειακών απαιτήσεων για τη διατήρηση της ομοιόστασης των ιόντων, παρά στον αποκλεισμό της αγωγής των δυναμικών ενεργείας. Τα παραπάνω ενισχύονται και έχουν επιβεβαιωθεί τόσο σε πειραματικές (in vitro & in vivo), όσο και σε κλινικές μελέτες, με τη λιδοκαΐνη να αποτελεί το καλύτερα μελετημένο ΤΑ.

Η λιδοκαΐνη θεωρείται είναι ένας πολλά υποσχόμενος παράγοντας στο θέμα της νευροπροστασίας γιατί: α) είναι ΤΑ (συνεπώς ο χειρισμός του είναι εύκολος), β) είναι φθηνό, εύκολα διαθέσιμο και σχετικά ασφαλές φάρμακο γ) ενεργεί σε αρχικό στάδιο του ισχαιμικού «καταρράκτη» (άρα διακόπτει την αλληλουχία των παθοφυσιολογικών αντιδράσεων όταν χορηγηθεί προφυλακτικά) και δ) δρα σε δόσεις που έχουν εφαρμοστεί σε κλινικό επίπεδο (συχνά μικρότερες από τις απαιτούμενες για αντιαρρυθμική  δράση)

Όσον αφορά την ισχαιμία του εγκεφάλου, ενδοφλέβια χορήγηση χαμηλής δόσης λιδοκαΐνης (αντιαρρυθμική δόση) σε πειραματόζωα 30 min πριν ή 45 min μετά από ισχαιμικό επεισόδιο συνεπάγεται περιορισμό της ισχαιμικής βλάβης στη ζώνη γύρω από την κύρια εντόπιση της ισχαιμικής «λυκοφωτικής» ζώνης (penumbra), με παράλληλη διακοπή των οδών απόπτωσης και μείωση των ποσοστών προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου. Ως αποτέλεσμα, ο αριθμός των νευρώνων που επιβιώνουν μετά το ισχαιμικό επεισόδιο αυξάνεται και τα σωματοαισθητικά προκλητά δυναμικά μετά την ισχαιμία βελτιώνονται, με συνέπεια καλύτερη νευρολογική εικόνα και μικρότερη απώλεια βάρους μετά την ισχαιμία. Σε πειραματικά μοντέλα σφαιρικής – καθολικής εγκεφαλικής ισχαιμίας, αντιαρρυθμική δόση λιδοκαΐνης συμβάλλει στη διατήρηση της αιματικής εγκεφαλικής ροής, στη μείωση της περιοχικής φλοιικής υποάρδευσης και στην ελάττωση της εμφανιζόμενης ενδοκράνιας υπέρτασης. Επιπλέον, η λιδοκαΐνη παρατείνει τη διάρκεια ασφαλούς υποθερμικού κυκλοφορικού arrest και ενισχύει τη νευροπροστατευτική δράση της ανάστροφης εγκεφαλικής διήθησης.

In vitro μελέτες, καταλήγουν ότι η λιδοκαΐνη περιορίζει την ισχαιμική βλάβη, σε καλλιέργειες κυττάρων ιπποκάμπου, που υποβάλλονται σε υποξία. Ο αποκλεισμός των διαύλων Νa+, με χαμηλές συγκεντρώσεις λιδοκαΐνης ή τετροδοτοξίνης (ΤΤΧ), βελτιώνει τα ποσοστά επιβίωσης των πυραμιδικών νευρώνων CA1, μέσω ελάττωσης της αθρόας εισόδου ιόντων Νa+ και περιορισμού της ανοξικής εκπόλωσης. Παράλληλα, τα ΤΑ μειώνουν την απελευθέρωση διεγερτικών αμινοξέων μη εξαρτώμενων από τα ιόντα Ca++ και αναστέλλουν την απελευθέρωση του γλουταμικού. Παρόλο που ο ακριβής μηχανισμός με τον οποίο τα ΤΑ βελτιώνουν τη νευρολογική έκβαση παραμένει εν πολλοίς αδιευκρίνιστος, φαίνεται ότι η λιδοκαΐνη μειώνει την ισχαιμική κυτταρική βλάβη, καθώς με τον αποκλεισμό των διαύλων Na+, αναστέλλει την επαναλαμβανόμενη εκπόλωση των νευρώνων, μειώνει την εξάντληση των αποθεμάτων ΑΤΡ, προστατεύει τα μιτοχόνδρια και άλλα ενδοκυττάρια οργανίδια, απάγει ελεύθερες ρίζες Ο2, τροποποιεί την επερχόμενη φλεγμονώδη αντίδραση, και / ή αναστέλλει τις δράσεις του γλουταμικού. Επιπλέον, αναστέλλοντας την απελευθέρωση του κυτοχρώματος c, καταστέλλει και τον πιθανότερο μηχανισμό πυροδότησης της νευρωνικής απόπτωσης. Επιπρόσθετα, η λιδοκαΐνη αναστάλλει τα Acid Sensing Ion Channel Currents (ASIC currents) σε ποσοστό ως και 90%, με τρόπο αναστρέψιμο και δοσοεξαρτώμενο, χωρίς να διαδραματίζει σημαντικό ρόλο το ιστικό pH.

Η μέχρι σήμερα κλινική έρευνα έχει εστιάσει στη βελτιστοποίηση της νευρολογικής έκβασης ασθενών που υποβάλλονται σε επεμβάσεις ανοικτής καρδιάς, από όπου προκύπτει ότι συνεχής ενδοφλέβια έγχυση λιδοκαΐνης διεγχειρητικά ή ως και 48h μετεγχειρητικά ασκεί εγκεφαλική προστασία, με αντίστοιχη βελτίωση των νευροψυχολογικών δοκιμασιών σε αυτούς τους ασθενείς. Η νευροπροστατευτική δράση του φαρμάκου φαίνεται ότι είναι ισχυρότερη εφόσον χορηγηθεί πριν το ισχαιμικό επεισόδιο, αλλά διατηρεί την αποτελεσματικότητα του ακόμα και αν χορηγηθεί και μετά από αυτό. Αντίστοιχα αποτελέσματα παρατηρούνται μετά τη χορήγηση του ΤΑ σε ασθενείς με εγκεφαλική ισχαιμία λόγω εμβολής από αέρα.

Σε επίπεδο ΝΜ, τα πειραματικά δεδομένα είναι ελάχιστα και κυρίως αμφιλεγόμενα, ενώ τα αντίστοιχα κλινικά απουσιάζουν από τη βιβλιογραφία.  Ενδοφλέβια ή περιοχική εφαρμογή λιδοκαΐνης ελαττώνει την εμφάνιση νευρολογικής βλάβης του ΝΜ, ενώ υπαραχνοειδής χορήγηση τετρακαΐνης προλαμβάνει τις επιπτώσεις της νευρωνικής ισχαιμίας του ΝΜ, χωρίς ωστόσο να επηρεάζει την απελευθέρωση του γλουταμικού. Η βουπιβακαϊνη δεν ασκεί νευροπροστασία, πλην όμως ενισχύει τη νευροπροστατευτική δράση της υποθερμίας, μειώνοντας την απελευθέρωση των HSP70. 

Νευροπροστασία ή Νευροτοξικότητα?

Στην πλειοψηφία των πειραματικών και κλινικών μελετών, η λιδοκαΐνη χορηγήθηκε συστηματικά. Τώρα το ερώτημα που τίθεται είναι αν τα ΤΑ χορηγούμενα μέσω άλλων οδών εξακολουθούν να ασκούν προστατευτική δράση στα νευρικά κύτταρα. Υπάρχουν αποδείξεις ότι υπαραχνοειδώς χορηγούμενα ΤΑ μπορεί να είναι νευροτοξικά – παρόλο που περιστασιακά σε πειραματικά μοντέλα υπογραμμίζεται η νευροπροστατευτική τους δράση. Οι κυτταρικοί μηχανισμοί που ενοχοποιούνται για την εμφάνιση νευροτοξικότητας από ΤΑ δεν έχουν πλήρως διευκρινιστεί, αν και βιβλιογραφικά δεδομένα καταδεικνύουν ότι η λιδοκαΐνη έχει στενό θεραπευτικό δείκτη, με κλινική σημασία κατά την εφαρμογή περιοχικής αναισθησίας και κατά την πραγματοποίηση προσπαθειών για νευροπροστασία. Τα ΤΑ επάγουν πολλαπλές διαταραχές στην νευρωνική ομοιόσταση, ανάλογα με τη δόση και το χρόνο έκθεσης. Η τοξικότητα πιθανότατα δεν οφείλεται στον αποκλεισμό διαύλων Na +, αφού ισοδύναμη δόση ΤΤΧ, δεν ασκεί νευροτοξική δράση. Μηχανισμοί που ενοχοποιούνται περιλαμβάνουν διαταραχές στην ομοιόσταση του ασβεστίου και στο μεταβολισμό των μιτοχονδρίων

Επίλογος

Τα ΤΑ ασκούν αποδεδειγμένη εγκεφαλική προστασία (και λιγότερο προστασία ΝΜ) όταν χορηγούνται συστηματικά σε συγκεντρώσεις πλάσματος πολύ μικρότερες από την ED50 που απαιτείται για τον αποκλεισμό των διαύλων Νa+. Επιπλέον, αποδεικνύεται ότι η προσπάθεια για προστασία του νευρικού ιστού πιθανόν θα δώσει καλύτερα αποτελέσματα εφόσον ξεκινήσει πριν την ισχαιμική προσβολή. Παρά τα ενθαρρυντικά αποτελέσματα των προκλινικών πειραματικών μελετών, η ευεργετική νευροπροστατευτική δράση των ΤΑ δεν αποδεικνύεται σε όλες τις κλινικές μελέτες. Απαιτείται σχεδιασμός πολυκεντρικών μελετών, ισχυρής προγνωστικής αξίας, ελεγχόμενες με φυσιολογικές παραμέτρους, που να περιλαμβάνουν αξιολόγηση ως προς την έκβαση σε μεγάλο χρονικό διάστημα.

Τα ΤΑ ασκούν πολυάριθμες επιδράσεις στα στάδια της παθοφυσιολογίας της νευρωνικής ισχαιμίας. Ο επερχόμενος καταρράκτης των παθοφυσιολογικών αντιδράσεων μπορεί να τροποποιηθεί σε πολλά στάδια με την εφαρμογή ΤΑ, χορηγουμένων κυρίως συστηματικά. Οι δίαυλοι Na+ γενικά θεωρούνται βασικοί κυτταρικοί στόχοι των ΤΑ, ίσως όμως δεν αποτελούν τις πιο ευαίσθητες θέσεις για τη δράση αυτών των παραγόντων. Έτσι, εναλλακτικές δράσεις και νέοι κυτταρικοί στόχοι των ΤΑ επιβάλλεται να κατέχουν προτεραιότητα σε μελλοντικές πειραματικές και κλινικές μελέτες, με κύριο σκοπό την ανεύρεση μεθόδων που θα συμβάλλουν στη βέλτιστη προστασία του εγκεφάλου ή και του ΝΜ από την ισχαιμία κατά την περιεγχειρητική περίοδο και τελικά στη βελτίωση της έκβασης του χειρουργικού ασθενούς.   

References – Literature

1. Kass IS, Cotrell JE. Pathophysiology of brain injury. In Cotrell JE & Smith DS Eds. Anaesthesia and Neurosurgery, 4^th Edition. St Louis: Mosby, 2001: 69 – 82.
2. Kass IS. Brain metabolism and mechanisms of cerebral ischaemia. Refresher Course of the Annual Meeting of the American Society of Anesthesiologists. ASA, 2004; 375: 1 – 6.
3. Raley – Susman KM, Kass IS, Cottrell JE, Newman RB, Chambers G, Wang J. Sodium influx and hypoxic damage to CA1 pyramidal neurons in rat hippocampal slices. J Neurophysiol, 2001; 86: 2715 – 2726.
4. Hans P, Bonhomme V. Neuroprotection with anaesthetic agents. Curr Opin Anaesthesiol, 2001; 14: 491 – 496.
5. Koerner IP, Brambrink AM. Brain protection by anesthetic agents. Curr Opin Anaesthesiol, 2006; 19: 481 – 486.
6. Head BP, Patel P. Anesthetics and brain protection. Curr Opin Anaesthesiol, 2007; 20: 395 – 399.
7. Pasternak JJ, Lanier WL. Neuroanaesthesiology Review 2004. J Neurosurg Anesthesiol, 2005; 17: 2 – 8.
8. Cotrell JE. Brain protection in neurosurgery. ASA, 2004; 145: 1 – 7.
9. Hemmings HC. Neuroprotection by Na+ channel blockade. J Neurosurg Anesthesiol, 2004; 16: 100 – 101.
10. Wright JL, Durieux ME, Groves DS. A brief review of innovative uses for local anesthetics. Curr Opin Anaesthesiol, 2008; 21: 651 – 656.
11. Borgeat A, Aguirre J. Update on Local Anaesthetics. Curr Opin Anesthesiol, 2010; 23: 466 – 471.
12. Lei B, Cottrell JE, Kass IS. Neuroprotective effect of low – dose lidocaine in a rat model of transient focal cerebral ischemia. Anesthesiology, 2001; 95: 445 – 451.
13. Mathie A, Veale EL. Therapeutic potential of neuronal two – pore domain potassium – channel modulators. Curr Opin Investig Drugs, 2007; 8: 555 – 562.
14. Butterworth J, Hammond JW. Lidocaine for neuroprotection: more evidence of efficacy. Anesth Analg 2002; 95: 1131 – 1133.
15. Vermeer SE, Prins ND, den Heijer T, Hofman A, Koudstaal PJ, Breteler M. Silent brain infarcts and the risk of dementia and cognitive decline. N Engl J Med, 2003; 348: 1215 – 1222.
16. Popp SS, Lei B, Kelemen E, Fenton AA, Cottrell JE, Kass IS. Intravenous antiarrhythmic doses of lidocaine increase the survival rate of CA1 neurons and improve cognitive outcome after transient global cerebral ischemia in rats. Neuroscience, 2011; 192: 537 – 549.
17. Lin J, Chu X, Maysami S, Li M, Si H, Cottrell JE, Simon RP, Xiong Z. Inhibition of acid sensing ion channel currents by lidocaine in cultured mouse cortical neurons. Anesth Analg, 2011; 112: 977 – 981.
18. Lei B, Cottrell JE, Kass IS. Neuroprotective effect of low – dose lidocaine in a rat model of transient focal cerebral ischemia. Anesthesiology, 2001; 95: 445 – 451.
19. Lei B, Popp S, Capuano – Waters C, et al. Lidocaine attenuates apoptosis in the ischemic penumbra and reduces infarct size after transient focal cerebral ischemia in rats. Neuroscience, 2004; 125: 691 – 701.
20. Fried E, Amorim P, Chambers G, et al. The importance of sodium for anoxic transmission damage in rat hippocampal slices: mechanisms of protection by lidocaine. J Physiol, 1995; 489 (Pt 2): 557 – 565.
21. Lei B, Popp S, Capuano-Waters C, et al. Effects of delayed administration of low – dose lidocaine on transient focal cerebral ischemia in rats. Anesthesiology, 2002; 97: 1534 – 1540.
22. Cao H, Kass IS, Cottrell JE, Bergold PJ. Pre or postinsult administration of lidocaine or thiopental attenuates cell death in rat hippocampal slice cultures caused by oxygen – glucose deprivation. Anesth Analg, 2005; 101: 1163 – 1169.
23. Lee JR, Han SM, Leem JG, Hwang SJ. Effects of intrathecal bupivacaine in conjunction with hypothermia on neuronal protection against transient spinal cord ischemia in rats. Acta Anaesthesiol Scand, 2007; 51: 60 – 67.
24. Mitchell SJ, Pellett O, Gorman DF. Cerebral protection by lidocaine during cardiac operations. Ann Thorac Surg, 1999; 67: 1117 – 1124.
25. Wang D, Wu X, Li J, et al. The effect of lidocaine on early postoperative cognitive dysfunction after coronary artery bypass surgery. Anesth Analg, 2002; 95; 1134 – 1141. 
26. Kellermann K, Jungwirth B. Avoiding stroke during cardiac surgery. Semin Cardiothorac Vasc Anesth, 2010; 14: 95 – 101.
27. Mathew JP, Mackensen GB, Phillips – Bute B, Grocott HP, Glower DD, Laskowitz DT, Blumenthal JA, Newman MF. Neurologic Outcome Research Group (NORG) of the Duke Heart Center. Randomized, double – blinded, placebo controlled study of neuroprotection with lidocaine in cardiac surgery. Stroke, 2009; 40: 880 – 887.
28. Canavero S, Bonicalzi V, Narcisi P. Safety of magnesium-lidocaine combination for severe head injury: the Turin lidomag pilot study. Surg Neurol, 2003; 60: 165 – 169.
29. Cole DJ, Shapiro HM, Drummond JC, et al. Halothane, fentanyl/nitrous oxide, and spinal lidocaine protect against spinal cord injury in the rat. Anesthesiology, 1989; 70: 967 – 972.
30. Breckwoldt WL, Genco CM, Connolly RJ, et al. Spinal cord protection during aortic occlusion: efficacy of intrathecal tetracaine. Ann Thorac Surg, 1991; 51: 959 – 963.